某日，小新（矢岛晶子 配音）在河堤上捡到了一瓶神秘的液体，把它带回家放在了冰箱里。哪知道美伢（楢桥美纪 配音）和广志（藤原启治 配音）在无意之中将其喝下，隔天竟然变异成为了动物。 之后，一个神秘的环保组织SKBE掳走了小新一家人，而为首的，竟然是双叶里的里长四膳守（山寺宏一 配音）。原来，四膳首是一位激进的环保主义着，妄图通过一种神秘的药物将破坏环境的人类全部都变成动物，而小新捡到的神秘液体就是还尚处于测试阶段的药物，四膳守准备将美伢和广志当做实验对象进行研究。在神秘女子维多利亚（后藤邑子 配音）的帮助下，小新一行人成功出逃，他们和春日部防卫队一起，决心破解四膳守的阴谋。
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在公爵（钱宁·塔图姆 Channing Tatum 饰）的率领下，特种部队给恐怖组织“眼镜蛇”以沉重的打击。虽然眼镜蛇指挥官等中心人物落网，但白幽灵（李秉宪 饰）等组织骨干依然逍遥法外，时刻准备向特种部队和全世界展开反扑。在干净利落解决某中东国家的核危机后，特种部队突然遭 到来自美国政府的惨烈打击，公爵等队员英勇殉职，只有拦路虎（道恩·强森 Dwayne Johnson 饰）、杰伊小姐（阿德琳妮·帕里奇 Adrianne Palicki 饰）和弗林（D·J·科特罗纳 D.J. Cotrona 饰）三人侥幸逃生。原来眼镜蛇早已渗透到美国高层，他们藉此抹黑特种部队，栽赃重要成员之一的蛇眼，其目的是为了找出并解救被囚禁的指挥官。 名义上已经“死亡”的拦路虎三人，必须想尽各种办法阻止眼镜蛇的邪恶计划，为死去的战友和特种部队正名……