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故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
娟娟（关之琳 饰）是一名护士，一天，在下夜班回家的路上，娟娟遇到了丧心病狂的歹徒，惨遭强暴，出租车司机强哥（尔冬升 饰）成为了唯一的目击证人。不知所措的娟娟并没有选择报警，而是试图隐瞒。让她没有想到的是，不久之后，在医院里，娟娟竟然再一次与歹徒相遇，歹徒又一次玷污了娟娟。 在反抗的过程中，娟娟杀死了其中的一名歹徒，而遭到了警方的逮捕。娟娟的同事阿文（夏文汐 饰）找到了出租车司机强哥，要强哥出庭作证，最终，娟娟被无罪释放。然而，事情并没有结束，被娟娟杀死的歹徒，他的哥哥是黑社会的老大，为了替弟弟报仇，阿文也惨遭强暴。
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