故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
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故事开始于2001年的山西大同，巧巧（赵涛 饰）和斌斌（廖凡 饰）相恋多年，巧巧一心希望能够和斌斌成家过安稳的生活，但斌斌身为当地的大佬，有着自己更高远的志向。一场意外中，斌斌遭人暗算危在旦夕，巧巧拿着斌斌私藏的手枪挺身而出救了斌斌，自己却因为非法持枪而被判处了五年的监禁。 一晃眼五年过去，出狱后的巧巧发现整个世界都发生了翻天覆地的变化，唯一不变的是她对斌斌真挚的感情。巧巧跋山涉水寻找斌斌的下落，但此时的斌斌早已经失去了往日的锋芒，而且身边已有了新的女友。身无分文的巧巧靠着自己的智慧摸爬滚打，终于为
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