《大学说脱口秀》是一档以广大在校大学生学习、生活为基础的清新文艺、重口油腻的网络娱乐脱口秀。记录大学里的各种事儿。
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父母离异，自小分离的王南月（柴格 饰）、谭北星(孟瑞 饰)兄弟两人在大学校园里重聚。两人阴差阳错地被安排住进同一间寝室，与同寝小有名气的漫画家万机（白希 饰）以及高富帅万人迷苏少臣（金俊秀 饰）共同组成了南北大学“四剑客”。后来与同班的刘璐玲、俞佳音以及张莉雅三位女生成为好朋友。来自五湖四海的七位年轻人，在大学校园中，因为怀抱着同样的梦想，一起努力奋斗，挥洒着青春热血。几对青年男女在长时间的相处中，产生了不一样的情感，王南月靠改变感化了女神刘璐玲，谭北星和张莉雅的感情也在慢慢升温，苏少臣依旧与篮球作伴，万机为了纪念这段热血岁月，开始在网上连载《南北兄弟》漫画，用画笔描绘着这段独一无二的青春。