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故事改编自真人真事。 十七年后，丁一舟以796次微博点赞换来儿时女神赖敏的邀约，相谈甚欢。只是美梦初醒，却被“不告而别”。 发现赖敏的心愿单后，丁一舟穷追不舍，终得知赖敏患有“企鹅病”，一种发病率仅为十万分之三的绝症。为完成赖敏“环游中国”的心愿，丁一舟骑单车拉轮椅，带她及其爱犬阿宝从柳州出发，踏上“走心”之旅。 一路行至云南、湖南、安徽、甘肃、青海等地，二人遇见了迷失自我的酒吧歌手、长守承诺的退役消防兵、千里报恩的富二代公子、相依为命的直播兄弟、质疑二人的记者、苦苦维系学校的扎西母子等形形色色的人，还升级了装备，收养了流浪狗阿吉。 穿过爱与孤独，误解与风波，两人最终抵达拉萨。丁一舟拿出精心准备的戒指，在布达拉宫广场前向赖敏求婚。
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“黑蛇”（乌玛?瑟曼 Uma Thurman 饰）继续上一集未完的复仇之旅。探听得知，前比尔的贴身保镖“响尾蛇”洗手不干后住在得克萨斯州的奥斯汀。当她晚上悄悄溜到“响尾蛇”住的拖车上时，却中了埋伏，被“响尾蛇”用枪击中胸部并被麻醉了。 “响尾蛇”将“黑蛇”装到棺材里填埋 了。此时，“黑蛇”苏醒过来，运用她的师傅白眉老道所传授的功夫从棺材里脱身。当她回到“响尾蛇”所住的拖车时，发现“响尾蛇”和另一个追杀目标“加利福尼亚蛇”正在交易她随身携带的宝刀。打斗中，“加利福尼亚蛇”放出的巴曼蛇咬死了“响尾蛇”。
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