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故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
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一对同性情侣带着可爱的亚裔女儿到偏远的林中小木屋度假，被四名持枪的陌生人挟持为人质，为了避免世界末日发生，他们要求这一家人做出一个天人交战的决定。这一家人无法和外界联系，所以必须决定他们是否该相信这件事，否则世界真的将会毁灭。 影片改编自保罗·特伦布莱所著恐怖小说《世界尽头的小木屋》。
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