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故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
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社会动荡不安的唐朝未年，每18年举行一次的武林赏善罚恶大会上，武林十大前辈选出移花宫主为担任赶杀十大恶人重任的武侠义士，不料却遭到突至的宫主夫君燕南天的阻止。宫主以一招之差落败燕南天后夫妻反目，立誓18年后将授一门人杀尽十恶。 为感谢燕南天的救命之恩，十大恶人担起扶养其儿子小鱼儿（刘德华）的重任，并欲把他培养成天下最恶之人。宫主则收养了花无缺（林青霞），边授其武功边灌输男人都该杀的思想。18年过去，十大恶人与宫主分别命小鱼儿与花无缺在新一届赏善罚恶大会上争夺盟主，两人的生活轨迹开始交叉。
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